7月2日，国家药监局药品审评中心发布《关于公开征求<化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求（征求意见稿）>意见的通知》。       征求意见时限为自发布之日起一个月，也就是8月2日截止。

关于公开征求《化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求（征求意见稿）》意见的通知

 发布日期：20210702

       为规范和指导化学药品吸入液体制剂的药学研究，我中心组织制订了《化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求（征求意见稿）》。

       我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。

       请将您的反馈意见发到以下联系人的邮箱：

       联系人：刘晓静，姚方耀

       联系方式：liuxiaojing@cde.org.cn

                       yaofy@cde.org.cn

       感谢您的参与和大力支持。

                                                                                                                           国家药品监督管理局药品审评中心                                                                   2021年7月2日

附件 1 ：《化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求（征求意见稿）》.pdf  

附件 2 ：《化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求（征求意见稿）》起草说明.pdf  

附件 3 ：《化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求（征求意见稿）》反馈意见表.xls  

本技术要求共计分为8个部分，对生产设备、工艺等给予了明确要求。

·             在“前言”部分，明确指出：

      本技术要求，为工业界和 监管机构提供关于上述吸入液体制剂的药学技术参考。乳液 /脂质体型吸入液体制剂暂不包括在本技术要求讨论范围内。

·             在“基本考虑”部分，明确表示：

本技术要求是吸入液体制剂药学研究与评价的基本技术要求，除本技术要求外，申请人还可参考国内外其他关于吸入制剂的技术指导原则。 

申请人作为申报产品的责任主体，对产品的研发与生产、质量可控性、安全性等应有全面、准确的了解，并开展相应的研究工作。需结合产品特性，通过处方工艺与质量研究，明确关键物料属性，确定关键工艺步骤和关键工艺参数，建立有效的工艺过程控制。通过加强关键物料控制、工艺过程控制和产品质量控制等，使设计开发的生产工艺能够持续稳定生产出符合预期质量要求的产品。

申请人应加强药品生命周期的管理，药品研发上市后仍需持续关注物料属性、处方工艺、生产设备、批量等因素对药品质量的潜在影响，不断完善对物料关键属性的控制、过程控制和产品质量控制，推动药品质量不断提升。

·             在处方工艺技术要求方面，明确表示：

处方开发可参考 ICH Q8 指导原则，以制剂关键质量属性和产品特性（例如理化性质、递送特性、处方稳定性等）为指标，对处方辅料种类及其用量进行筛选和优化，同时应合理选择雾化装置。吸入混悬液还应考虑处方中原料药的多晶型、粒度和粒度分布、密度/悬浮能力和团聚情况，药物微粒与内包装之间的相互作用等

可参考 ICH Q8 进行生产工艺开发，并基于相关研究确认关键工艺步骤、关键工艺参数和可接受范围，建立关键中间产品控制及过程控制。对于吸入混悬液，如需对原料药进行微粉化处理，应明确微粉化工艺及工艺参数，并关注微粉化后原料药的相关属性，如粒度和粒度分布、晶型/无定型含量、外源性粒子等。

吸入液体制剂应为无菌制剂，申请人应根据选择的生产工艺进行灭菌/无菌工艺的研究。对于可耐受终端灭菌的吸入液体制剂，如根据患者获益等因素评估后选择低密度聚乙烯安瓿包装，也可以选择除菌过滤工艺。

制剂工艺验证通常包括生产工艺验证、灭菌/无菌验证、包装系统密封性验证、药液与生产组件的相容性验证等， 具体可参考注射剂相关技术指导原则。对于吸入混悬液，注意根据所选择的灭菌工艺合理进行灭菌工艺研究和验证。

·              在雾化装置选择方面的主要要求有：

 根据装置特点及原理不同，雾化装置可分为射流雾化器、振动筛孔雾化器和超声雾化器等。雾化装置的性能不尽相同，进而会导致临床疗效的差异。

对于新药，制剂开发时应根据不同雾化器的特点、雾化药物的理化性质、产品适应症、患者年龄及病情等综合因素合理选择雾化装置。例如，关注雾化装置的递送效能（将药物以粒径合适的液滴粒子递送至肺部的效率）、对药液可能的影响（例如雾化时导致药液升温而引起药物降解、改变药物粒度和粒度分布、吸附活性成分）、使用便利性（例如携带、清洗方便）、儿童用药的特殊要求等。

对于仿制药，申请人应充分调研参比制剂雾化装置相关公开信息（例如国外审评报告、说明书、临床试验雾化装置使用情况等），合理选择雾化装置进行仿制药和参比制剂质量一致性的评价。

·             在质量研究与控制技术要求方面，明确表示：

吸入制剂为高风险制剂，根据 ICH Q3D 规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。