7月2日，为鼓励创新药研发和申报，提高申请人和监管机构沟通交流的质量与效率，加快创新药上市进程，国家药监局药审中心官网发布了《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题相关技术要求（征求意见稿）》。

      征求意见时限为自发布之日起一个月，也就是8月2日截止。

关于公开征求《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题相关技术要求（征求意见稿）》意见的通知 

发布日期：20210702

       为鼓励创新药研发和申报，提高申请人和监管机构沟通交流的质量与效率，加快创新药上市进程，我中心组织制订了《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题相关技术要求（征求意见稿）》。

       我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。

       您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：

       联系人：王亚静、牛寒冬

       联系方式：wangyajing@cde.org.cn、niuhd@cde.org.cn

       感谢您的参与和大力支持。

                                                                                                                           国家药品监督管理局药品审评中心                                                            2021年7月2日

附件 1 ：《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题相关技术要求（征求意见稿）》.pdf

附件 2 ：《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题相关技术要求（征求意见稿）》起草说明.pdf  

附件 3 ：《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题相关技术要求（征求意见稿）》反馈意见表.xls  

       新药上市申请前会议（Pre-NDA 会议）是药品上市许可申请前的重要沟通交流会议，对后续顺利完成药品上市注册具有重要作用。

 本技术要求的总体考虑中，明确：

        Pre-NDA 会议药学专业重点讨论支持新药上市申请药学相关的关键技术问题。需关注临床试验期间（包括临床试验通知书，EOPⅡ、Pre-Ⅲ期会议等）遗留药学问题的解决情况、临床试验期间的药学变更、关键临床试验批次样品（处方、生产工艺及包装等）与未来商业化产品的差异及相关支持性研究（质量桥接研究）等。

本技术要求，就10大共性问题分别提出一般性要求，其中对生产工艺、生产设备等方面提出明确要求的有：

·             关于原料药药学变更研究 

一般性要求：创新药在完成支持上市的关键临床研究后，如发生重大的药学变更（如生产工艺等），需慎重考虑。应参照《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》相关要求开展临床试验期间的药学变更研究，并详细汇总历史批次（包括动物安全性试验批、关键临床试验批、注册批、工艺验证批等）的生产信息和质量研究数据，充分评估变更前后产品质量的可衔接性。应重点关注相关变更对产品杂质谱、杂质水平、晶型、粒度及粒度分布等关键理化特性的影响，合理论证变更的可行性。

·             关于原料药有关物质研究和控制

一般性要求：应参照 ICH Q3A 相关要求进行杂质研究。应提供完整的杂质谱研究信息和资料，全面分析杂质的来源、清除、转化和控制策略。如生产工艺发生变更，应关注新产生的杂质，并对有关物质控制方法进行再评估，工艺变更后的有关物质分析方法应有效检出相关杂质，必要时需进行优化或变更。有关物质分析方法应充分验证。

·             关于致突变杂质研究

一般性要求：参照 ICH M7 和 S9 进行致突变杂质相关研究并制定合理控制策略。杂质评估应全面，包括工艺路线中起始原料、中间体、反应副产物、溶剂或试剂等可能存在的工艺杂质、可能的降解杂质等。

·             关于原料药质量控制项目

一般性要求：参照 ICH Q6A 制定产品质量标准。需结合起始原料、中间体控制等建立完整的产品质量控制体系，在此基础上，根据原料药结构类型、关键质量属性、历史批次数据建立原料药质量标准。应根据品种特点，特别关注与安全性、有效性有关的质量属性，如有关物质、立体异构体杂质、粒度及粒度分布、晶型、成盐比例、溶解性、溶液澄清度与颜色等。 

应在临床试验阶段累积足够批次的数据，重点关注动物安全性试验批、关键临床试验批、注册批、工艺验证批等关键批次的检测数据，以及稳定性研究数据和结果，作为质量标准制定的依据。 

·             关于制剂变更研究 

一般性要求：创新药在完成支持上市的关键临床研究后，如发生重大的药学变更（如变更处方、生产工艺等），需慎重考虑。参照《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》相关要求开展药学变更研究。应明确关键临床批次与 NDA 申报批次处方、生产工艺的差异，并充分评估所发生变更对制剂性能、产品质量、治疗效果的影响，根据评估结果选取适宜的研究指标开展变更支持性研究，必要时还需考虑进行制剂体内桥接研究。建议伴随临床试验进程及时开展处方优化和生产工艺放大研究，对于拟按“药品加快上市注册程序”申报的品种，更应提前规划并尽早开展上述药学研究。

请注意 NDA 申报前应完成商业规模生产工艺验证。如涉及生产规模的放大，应基于整体风险评估，研究确认批量放大对产品质量的影响，建议放大前后生产设备的工作原理应保持一致，并注意将放大后样品与关键临床批次样品进行全面的质量对比研究。 

·             关于制剂降解杂质研究 

一般性要求：对于 Pre-NDA 沟通交流时涉及降解杂质相关问题时，申请人应提供完整的杂质谱研究资料，详细分析各杂质的来源及控制策略。制剂降解杂质研究应符合 ICHQ3B 指南要求。建议结合原辅料相容性、适宜条件的降解试验、稳定性研究等，完善对制剂降解途径及降解杂质的研究。建议结合临床研究期间处方工艺变更，并关注有关物质方法对变更后样品杂质检测的适用性，必要时及时优化调整。

·             关于制剂溶出、释放研究 

一般性要求：对于口服固体制剂等，请参照 ICH Q6A 等相关技术要求制定溶出度或释放度试验条件和限度。

请注意进行溶出方法区分力研究，重点关注处方、生产工艺、辅料、原料药粒度和晶型等的影响。

·             其他制剂相关问题 

一般性要求：参照 ICH Q3D 进行元素杂质研究。对原辅料生产工艺、制剂生产设备与包装材料等可能引入的元素杂质进行分析，根据科学的认知和原则进行风险评估。如不将元素杂质订入制剂质量标准，需提供充分的支持依据。